细胞代谢为生命过程提供能量，同时代谢物可通过与蛋白质发生共价结合来发挥信号传导功能。虽然许多代谢物在代谢通路中的作用广为人知，但其介导细胞信号调控的功能仍有待探索。酮体（包括丙酮，乙酰乙酸和β-羟基丁酸）为脂质代谢产物，在葡萄糖缺乏的状态下，肝脏产生的β-羟基丁酸可以用作多种组织的替代能源。越来越多的证据表明，β-羟基丁酸还具有供能之外的作用。芝加哥大学赵英明教授团队早先的研究证实，β-羟基丁酸可作为一种新型组蛋白翻译后修饰Kbhb的前体，介导转录调控，但其关键的调控酶及底物谱尚不明确。
基于上述问题，合作团队利用基于p300催化酰化反应的体外重组转录系统，考察了p300对Kbhb的催化作用。结果表明，p300可以在重组染色质底物上催化组蛋白Kbhb并激活体外转录。进一步的细胞水平实验证实了p300可以在细胞内催化Kbhb，表明p300是Kbhb的“书写器”。另一方面，研究人员通过对HDAC1-11和SIRT1-7进行体外筛选，发现HDAC1-3和SIRT1-2具有体外去除Kbhb的催化活性；通过进一步的多方式细胞水平筛选，团队发现HDAC1和HDAC2是细胞内Kbhb的“擦除器”。
p300催化组蛋白Kbhb并激活体外转录
此前研究中发现的Kbhb位点仅限于组蛋白，而在本研究中，科研人员发现β-羟基丁酸可剂量依赖性地升高全细胞蛋白Kbhb水平。通过深入的Kbhb蛋白质组学分析，研究团队在1397个蛋白质中鉴定出3248个独特的Kbhb修饰位点。对Kbhb修饰底物的分析表明，该修饰可能参与了多种细胞功能，例如染色质重塑，转录调控和DNA修复。
本项研究探索了调控Kbhb的关键酶，拓展了Kbhb调控的蛋白质底物谱，阐释了Kbhb耦合代谢物与多种细胞进程的新机制、新途径，为进一步揭示Kbhb修饰在各种生理、病理条件下的作用提供了理论依据。
蛋白β-羟基丁酰化修饰关键调控因子
上海药物所黄河研究员和芝加哥大学赵英明教授为本文的共同通讯作者，上海药物所黄河研究员和芝加哥大学Di Zhang博士为本文的共同第一作者，洛克菲勒大学Robert G. Roeder课题组和哈佛大学Philip A. Cole课题组参与了该课题的研究。本研究得到国家自然科学基金委、上海浦江人才计划和美国国立卫生研究所的基金资助。
论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/9/eabe2771
责任编辑：脱畅
