雷公藤是治疗类风湿性关节炎等疾病的传统中药，其相关制剂已经广泛用于临床治疗。雷公藤甲素（Triptolide）是雷公藤植物中主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等药理活性，并对退行性中枢神经系统疾病具有潜在的药用价值，被Cell论文列为最有可能开发成为现代药物的天然药用化合物之一，现有多个雷公藤甲素衍生物已经进入临床研究阶段。但是雷公藤植物栽培周期长，雷公藤甲素的植物提取产率极低，化学合成困难，价格昂贵；雷公藤甲素及其衍生物一旦成药，雷公藤植物资源将面临巨大挑战。因此，破译雷公藤植物基因组序列，解析雷公藤甲素生物合成途径并采用合成生物学策略高效生产，将解决雷公藤甲素资源获取的关键瓶颈问题，实现雷公藤资源可持续利用。
雷公藤基因组具有高杂合（1.95%）的特点，对序列拼接组装构成巨大挑战，研究团队通过Pacbio超长测序、10X Genomics、HiC测序，首次成功构建了高质量的雷公藤基因组图谱，其大小为348.38 Mb，contig N50为4.36 Mb。这是卫矛目植物的第一个基因组，它不仅是雷公藤的重要遗传资源，也是卫矛目植物进化系统生物学研究的基石。研究团队通过基因组进化分析，证实雷公藤发生了一次特有的全基因组三倍化复制事件（WGT），且雷公藤甲素生物合成途径基因的拷贝数受其影响，表明该过程对雷公藤甲素合成至关重要。同时，团队在雷公藤基因组中发现TwCPS1、TwMS基因簇。进一步通过基因组、转录组和代谢组等多组学联合分析手段，构建雷公藤甲素基因-代谢网络图谱，借助遗传转化系统及合成生物学工具，成功筛选并鉴定细胞色素P450（CYP728B70）基因，这是CYP728家族第一个被明确功能的基因，其编码蛋白催化三步氧化反应生成雷公藤甲素中间体Dehydroabietic acid，进而通过合成生物学策略实现其在酿酒酵母中的异源合成。该研究还提供了参与雷公藤甲素生物合成的候选P450基因、代谢物及调控雷公藤甲素生物合成的转录因子，为推进雷公藤甲素生物合成途径的完全解析奠定了重要基础。
该工作为雷公藤及其它植物药用资源保护和持续利用提供新的研究策略和有效途径，也为植物细胞色素P450家族功能研究提供借鉴，对于发掘保护我国重要药用植物基因资源、揭示中药活性成分形成分子机制、指导遗传育种及其有效成分“细胞工厂”合成生物学生产等具有重要科学意义和巨大应用价值。
该研究得到国家自然科学基金（81773830，81973418，81891010，81891013）、北京市属高校长城****培养计划（CIT&TCD20170324）和国家高层次人才特殊支持计划等项目资助。北京诺禾致源科技股份有限公司、美国爱荷华州立大学Reuben J.Peters教授、中国科学院遗传与发育生物学研究所的许操研究员参加了本项工作。
雷公藤基因组及其活性成分雷公藤甲素生物合成途径解析和重构
高伟，首都医科大学教授、博士生导师，药学院院长。全国百篇优秀博士学位论文、国家自然科学优秀青年基金和“863 计划”青年科学家项目获得者；入选教育部青年****、“****”科技创新领军人才和青年拔尖人才等。主要从事中药及天然药物活性成分合成生物学研究，在JACS、Nature Communications、New Phytologist、Organic Letters、Acta Pharmaceutica Sinica B等国内外知名期刊发表论文80篇；获省部级奖7项；授权发明专利17项，PCT 2项。
