外胚层器官包括毛发、羽毛及牙齿等，周期性循环替换是其主要特征，但每个循环周期中从静止过渡到启动的机制不清楚。人类等大型哺乳动物具有乳恒牙两副牙列，一生中只能替换一次，恒牙发育和乳恒牙替换长达6-12年，但恒牙牙板早在胚胎期就已经在颌骨内形成，因此恒牙启动发育的机制是研究外胚层器官从静止过渡到启动的良好模型。以往牙齿发育大多利用啮齿类动物模型进行研究，但啮齿类动物只有单副牙列，无法进行乳恒牙替换的研究。中国科学院王松灵院士团队经过十多年不断摸索，创建了小型猪牙齿发育研究平台，发现小型猪和人类一样，也具有两副牙列，明确了小型猪乳恒牙双副牙列的发育时相、替换规律，并建立了牙齿发育相关基因、蛋白和表观遗传学的表达谱数据库。在此基础上，王松灵院士团队以小型猪为模型，针对“何种原因保持恒牙胚相对静止，又是何种机制启动恒牙发育”这一科学问题展开探索。
该研究发现，在乳牙萌出前，恒牙牙板在颌骨内保持静止，随着乳牙萌出恒牙开始启动发育。乳牙萌出前的发育速率明显快于颌骨，引起封闭的颌骨内环境中的生物应力，通过与中国科学院力学所龙勉教授团队合作，经测算及计算机软件模拟，得出内应力范围在3-20kPa。乳牙萌出打破颌骨的封闭环境并释放颌骨内应力，进一步通过体内和体外模型证实，维持该内应力可以抑制恒牙的启动发育，而释放内应力可以激活恒牙的发育。乳恒牙之间内应力的传递经由乳恒牙之间的间充质，该组织内integrin β1-RUNX2-Wnt通路的表达水平受应力的调控。在人类18-19周胚胎乳恒牙之间间充质内也观察到了一致的分子表达模式。随着应力的释放，该通路表达水平下降，而与此同时恒牙上皮中的Wnt通路表达水平上升，从而激活恒牙发育。
该研究发现了在恒牙启动发育的过程中，间充质内的Wnt通路信号随应力释放向恒牙上皮“转位”的现象，因而提出了“组织应力调控器官发育”（Stress-mediated Development Theory）学说，该研究发现的机制对其他外胚层器官的发育及再生研究具有重要的借鉴和参考意义。该研究是本课题组开发利用小型猪大型动物模型研究牙发育及口腔颌面组织器官再生又一个代表性力作。
本项目受到国家自然科学基金（3166114304）和北京市政府基金北京****项目（PXM2018_014226_000021）等资助。
王松灵，中国科学院院士，首都医科大学教授，副校长，全国政协委员。中华口腔医学会副会长、北京医学会副会长、中国高等教育学会口腔医学教育学组组长。为《Oral Diseases》及《JOR》副主编，《中华口腔医学杂志》等6本期刊副主编。研究方向为唾液腺疾病诊治及基础研究、牙发育和再生研究。发表论文208篇，其中以通讯作者发表在《PNAS》《EMBO J》《Blood》《Nature Communications》等英文论文117篇，英文综述11篇。获国家科技进步二等奖2项（2003年及2010年）、北京市科技进步一等奖1项（2018年）；获国际牙科学会颁发的威廉盖茨（William J. Gies）奖、何梁何利奖、吴阶平医药创新奖、中源协和生命医学奖-成就奖；入围Elsevier、中国高被引****榜，当选英国皇家外科学院（爱丁堡）Fellowship ad hominem。
