嵌合抗原受体修饰性T细胞（CAR-T）是一种新型的基因修饰性抗肿瘤细胞免疫治疗技术，在血液性肿瘤治疗领域取得了重大成功，然而，CAR-T在临床应用中依然存在诸多瓶颈：已获批上市的CAR分子抗原识别结构域均为小鼠抗体来源的编码序列，作为一种外源性基因编码产物，其在体内具有一定的致敏风险；鼠源性CAR-T治疗中发生原发抵抗（约20%）以及在缓解后复发（46%）进行反复输注的无效或响应率极低；较大的感染效率偏差造成了CAR-T产品的异质性，也增加了其在更大规模临床应用过程中疗效评估的难度和质量控制风险。
为解决上述难题，研究团队开发了一种具有体外选择性扩增活性的人源化CD19特异性CAR受体分子（CD19 hsCAR）。临床前研究显示，一方面，CD19 hsCAR不仅具有更低的免疫原性，同时具有更好的抗原亲和力；另一方面，通过在CAR受体中引入分选结构域，经过二次选择性活化，不仅可以提高CAR-T终产品的纯度，还可以提高中央记忆型T细胞的比例，进而有助于提高CD19 hsCAR-T抗肿瘤功能的持久性和稳定性。临床研究中，研究团队与河北燕达陆道培医院合作，针对接受过鼠源性CAR-T治疗后再次复发的B-ALL患者开展了单臂、开放性的I期临床研究，已经完成5名受试者的评估。5名受试者均接受了单次CD19 hsCAR-T的回输，其中分子学水平缓解率（CMR）为80%，且未观察到3级以上的CRS副反应。目前该项研究仍在进行中，缓解时间最长者已达15个月。进一步研究表明，上述患者中有3名体内检测到了鼠源性CAR特异性IgA类抗体，并通过体外实验验证，该类抗体可影响鼠源性CD19 CAR-T的抗肿瘤活性，而在接受CD19 hsCAR-T治疗后，5名患者体内没有检出类似的抗体存在。
该研究证明了人源化CAR-T在抗肿瘤免疫治疗中的安全性和有效性，并为解决目前鼠源性CD19 CAR-T在临床应用过程中无法解决的原发性抵抗以及反复输注无效的临床难题瓶颈提供了全新的解决思路。
瑞典卡罗琳斯卡医学院血液科教授Dawei Xu评价道：“首都医科大学宣武医院细胞治疗中心陈志国教授团队将一直沿用至今的鼠源性-人源性嵌合抗原受体完全人源化，并增加了分选肽。由此产生的hsCAR-T细胞用于5例治疗后复发的急性B淋巴细胞白血病病人，4例重获完全缓解。显而易见，这一成果是CAR-T治疗上的又一次重大突破，给那些复发病人带来新的希望，具有十分重要的临床意义。”
陈志国，研究员，博士生导师，首都医科大学宣武医院细胞治疗中心主任。获国家“****”科技创新领军人才、国家优秀青年基金，入选“北京高层次人才创新创业支持计划”、“长城****计划”、“英国牛顿高级****”。主要从事干细胞生物学和免疫学的交叉学科的基础研究及临床转化应用研究。主持国家干细胞及转化国家重点专项课题1项，“973”计划项目课题1项，国家自然科学基金7项，北京市自然基金1项；发表SCI论文50余篇。担任中国医师协会神经修复学专业委员会委员，中国神经科学学会神经干细胞和组织工程分会委员。
