图1 核酸药物作用通路
（a）小干扰RNA（siRNA）与（b）微小RNA（miRNA）的作用通路；（c）miRNA拮抗核酸作用机制；（d）小激活RNA（saRNA）的工作模式；（e）反义核酸（ASO）作用方式；（f）信使RNA（mRNA）疗法的特点
核酸制药是未来生物医药发展的前沿领域，是继小分子化合物、抗体蛋白药物之后的新一代医药技术。核酸制药的代表成员包括小干扰RNA（siRNA）、反义核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）等，其作用机制各有特点。RNA干扰现象于1998年被发现，很快于2006年被授予诺贝尔奖。siRNA可通过剪切靶mRNA来阻断致病基因表达，在恶性肿瘤、代谢疾病、感染性疾病、遗传病、罕见病等领域均有优良的制药前景。近期获批上市的siRNA药物Onpattro可用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR，也称家族性淀粉样多发性神经病变，FAP）引起的神经损伤。目前全球共约有40余种siRNA药物处于临床研究阶段，其中8个药物处于临床III期阶段，后续获批上市的siRNA药物将明显加速。
图2 代表性RNAi药物递送技术
siRNA制药的关键科学问题和技术难题是如何实现安全高效的体内递送，以及如进行精细的化学修饰来显著提高其成药性。从基础研究到临床开发，该领域研究人员设计与研究了众多不同性质的药物递送系统，包括脂质体、DPC载体、环糊精聚合物、多肽、外泌体、GalNAc-siRNA缀合物等。其中脂质体、DPC载体和GalNAc-siRNA缀合物均支持了系列siRNA药物研发管线的建立和临床研究。在经历了不断的技术演化过程之后，目前本领域主要的制药公司针对肝细胞递送均发展了GalNAc-siRNA缀合递送平台，同时也尝试针对肺、肾、脑、眼等组织开发新型递送系统。与此同时，siRNA的修饰策略是另一项能决定药物开发成败的关键技术。早期的修饰方案可支持纳米化药物的研发，这是因为纳米载体对siRNA有一定的保护作用，可防止酶的攻击。近期，更为精细和考究的siRNA修饰策略，已可支持单次给药后药效持续数月、甚至一年。总之，在siRNA递送和修饰方面的技术演化，始终作为最关键的动力引擎，推动着RNA干扰药物的研发。
图3 siRNA化学修饰的演化
与此同时，应《Journal of Gene Medicine》主编Ernst Wagner教授（欧洲科学院院士、德国慕尼黑大学药学院教授）的邀请，课题组另一篇小综述论文“Clinical advances of siRNA therapeutics”近期也在线发表，该文就目前siRNA药物的临床研究进展进行了详细阐述和讨论。
原文链接：Weng Y, Xiao H, Zhang J, Liang XJ, Huang Y*. RNAi therapeutic and its innovative biotechnological evolution. Biotechnol Adv. 2019 Apr 26. pii: S0734-9750(19)30071-0. doi: 10.1016/j.biotechadv.2019.04.012.
Hu B1, Weng Y1, Xia XH, Liang XJ, Huang Y*. Clinical advances of siRNA therapeutics. J Gene Med. 2019 May 9:e3097. doi: 10.1002/jgm.3097.
附作者简介：
黄渊余，北理工前沿交叉科学研究院特别副研究员、课题组长、博士生导师，主要从事核酸技术与药物的相关研究，目前在Nano Lett、ACS Nano、Biotechnol Adv等期刊发表SCI论文40余篇，论文总被引逾1500次，H-index为22；第一或通讯作者论文22篇，其中ESI高被引论文2篇（含热点论文1篇）；参编专著2部、教材1部；申请专利3项。主持承担国家自然科学基金2项、中国科协项目1项、北理工科技创新计划创新人才项目1项等。是中国生物物理学会纳米生物学分会理事、秘书长，生物医学工程学会纳米医学与工程分会青年委员，中国医药生物技术协会造影技术分会（筹）委员，北京核酸适配体交叉技术学会理事；是Chinese Chemical Letters青年编委，是Biomaterials、Theranostics、ACS Appl Mater Interface、J Biomed Nanotechnol等约20种期刊的通讯审稿人。
