北理工梁建华团队瞄准国家在重大疾病治疗上的需求，十余年一直从事抗耐药菌红霉素药物的设计合成，与美国普渡大学、301医院、协和医学院、北京大学医学院等长期合作，在抗耐药菌红霉素上取得系列进展，因此受邀在药物化学重要综述期刊《Current Topics in Medicinal Chemistry》（2013, 13(24):3131-3164）《Expert Opinion on Therapeutic Patents》（2015, 25(1): 119-123）上发表红霉素进展的特邀综述和特邀评论。
红霉素抑制细菌核糖体中蛋白的输出，是抑菌剂。临床用于细菌性肺炎和支原体肺炎感染等致死性重症的治疗。目前这类耐药菌主要是识别红霉素，表达外排泵蛋白并将其外排到细胞外，或者表达甲基化转移酶将核糖体RNA上原先红霉素结合靶点甲基化，降低相互作用力。梁建华团队去除了会诱导细菌识别的3-O克拉定糖基团，引入了新型具有构象限制的1-Z-丙烯基侧链，恢复了红霉素的药效构象，发表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 49, 289；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(5): 1387；Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2015, 23(19): 6437。率先披露了新靶点区域位置，后被其它课题组培养的核糖体共单晶结构进一步证实。
图1 构象限制侧链（Z-1-丙烯）衍生物及其作用靶点
近期，该团队又报道了柔性侧链，即丙基氨基甲酰基，作用与同一靶点，丰富了抗耐药菌结构的多样性。优选的化合物具有良好的杀菌活性，提示可能存在不同于传统作用于核糖体的新型抗菌机制，同时体内药代动力学研究显示其半衰期长，血药浓度高，远优于临床对比药物泰利霉素。该文章最近发表于药物化学顶级期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 171, 235-254。第一作者是在读硕士研究生李雪萌。（文章链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302557 ）
图2 柔性侧链（丙基氨基甲酰基）衍生物及其体外体内测试
耐药菌还有一类组成型耐药菌，即使不存在诱导基团，也会表达甲基化转移酶，它们往往对多种类型抗生素（如甲氧西林、环丙沙星和阿奇霉素等）耐药，是典型的超级耐药菌。针对这类耐药水平非常高的耐药菌，需要引入的新靶点具有高亲和力。该团队前期发现侧链末端的杂芳基上引入氨基或者氨基甲酰基取代基，可以提高抗耐药菌活性，但是组成型细菌仍然对其不敏感（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(7): 1513-1524）。 近期，该团队开发了第四代红霉素，通过杂合的手段引入3-羧基喹喏酮结构，发现有助于提高抗组成型耐药菌活性，但是活性中等，进一步改造喹喏酮子结构，首次引入了3-氨基甲酰基喹喏酮，获得了很高的抗组成型耐药菌活性，同时对其它耐药机制细菌的抗菌活性也非常优异，且优于对比类似结构药物如克拉霉素和环丙沙星等，与第三代抗耐药菌红霉素-泰利霉素体外活性相当或更优越。体内药代动力学研究显示优选化合物的体内代谢稳定性远高于泰利霉素，有效避免了泰利霉素产生肝毒性的结构特点，药代性质优异，同时具有较低的代谢酶CYP3A4的抑制率，安全性比泰利霉素高，因为该代谢酶负责代谢临床上近一半的药物。该文章最近发表于药物化学顶级期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 169, 1-20。第一作者是在读硕士研究生马聪璇。（文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302053）
图3 大环内酯与喹喏酮杂合分子的抗耐药菌活性及其药代性质
这些系列工作为抗菌药物临床前开发提供了具有竞争力的第四代抗耐药菌红霉素，也为北京理工大学融合医工学一流学科群的建设提供了支持。 同时，该团队利用科研成果，为国家权威机构-中国食品药品检定研究院提供红霉素产品的国家法定质检对照品，如阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的单个或者混合杂质对照品，为最新版《中国药典》此类抗生素企业的生产质量监控从原粗略的效价评价到更精确的液相色谱评价的优化和实施提供了质量保障。 上述工作得到了国家自然科学基金的长期支持（20602002；81673335），以及北京市优秀人才（2013D009011000002）和北京理工大学优秀青年教师（2012YG1606）等计划的支持。
