MicroRNAs (miRNAs) are conserved small non-coding RNAs that play an important role in the regulation of gene expression and participate in a variety of biological processes. The biogenesis of miRNAs is tightly controlled at multiple steps, such as transcription of miRNA genes, processing by Drosha and Dicer, and transportation of precursor miRNAs (pre-miRNAs) from the nucleus to the cytoplasm by exportin-5 (XPO5). Given the critical role of nuclear export of pre-miRNAs in miRNA biogenesis, any alterations of XPO5, resulting from either genetic mutation, epigenetic change, abnormal expression level or posttranslational modification, could affect miRNA expression and thus have profound effects on tumorigenesis. Importantly, XPO5 phosphorylation by ERK kinase and its cis/trans isomerization by the prolyl isomerase Pin1 impair XPO5′s nucleo-to-cytoplasmic transport ability of pre-miRNAs, leading to downregulation of mature miRNAs in hepatocellular carcinoma. In this review, we focus on how XPO5 transports pre-miRNAs in the cells and summarize the dysregulation of XPO5 in human tumors.
MicroRNA（miRNA）是一类小非编码RNA，具有调节基因表达的功能，因此在许多生物学过程中发挥重要作用。miRNA的生物合成对肿瘤的发生发展至关重要，而miRNA合成是一个多步调节过程，需要由XPO5介导miRNA前体（pre-miRNA）从细胞核转运至细胞质，进而参与调节mRNA的翻译，沉默基因的表达。这种XPO5介导的出核机制，不是序列依赖性的，能够通过其蛋白结构识别各种pre-miRNA。 研究发现，XPO5不仅能转运pre-miRNA，还可以转运某些tRNA和mRNA。因此，XPO5基因或蛋白水平的调节，可作为miRNA生物发生过程的限速步骤。在肿瘤发生发展过程中，XPO5的失调可导致pre-miRNA核积累和成熟miRNA表达的紊乱。有多项研究证明，这种失调是由基因突变，表观遗传学的改变，以及XPO5蛋白的异常表达或翻译后修饰（PTMs）引起的。从表观遗传学上来看，XPO5启动子中CpG岛上的DNA超甲基化通常会导致XPO5的基因沉默。此外，XPO5存在两种遗传变异类型，分别为单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms ,SNPs）和拷贝数变化（copy number variations ,CNVs）。统计分析表明，XPO5相关的miRNA-SNPs与肿瘤的发展及预后有明显联系。但迄今为止，还没有直接的证据支持XPO5的CNV与任何人类疾病有关。然而，由于微卫星的不稳定，XPO5基因发生了遗传突变，导致XPO5的失活。比如，XPO5的C-末端区域是pre-miRNA / XPO5 / Ran-GTP三元复合物形成的关键之处，那么缺失C-末端的XPO5蛋白不能结合并转运pre-miRNA，从而导致pre-miRNA的核积累并减少成熟的miRNA表达。有趣的是，XPO5不仅能够调控miRNA的表达，还能被miRNA调控。研究发现，miR-138的过表达可降低XPO5的水平。近期的重要研究指出，在肝癌中的XPO5被ERK激酶磷酸化后，脯氨酰顺反异构酶Pin1改变了它的构象，破坏其转运pre-miRNA的能力，从而导致了成熟miRNAs的下调表达。这项新研究代表着XPO5的PTMs机制领域取得了重大的进展。同时，有研究指出，XPO5蛋白还涉及其他修饰，但其生物学影响还需进一步探究。在本文中，我们将聚焦细胞中XPO5转运pre-miRNAs的生物学过程，对 XPO5的各类异常与癌症发生发展之间的关系进行了详细总结讨论。这对于研究miRNA提供了重要信息和线索。





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